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Dec 19, 2023

A triplicação do locus do receptor de interferon contribui para características da síndrome de Down em um modelo de camundongo

Nature Genetics volume 55, páginas 1034–1047 (2023)Cite este artigo 7715 Acessos 1 Citações 307 Altmetric Metrics detalha A síndrome de Down (SD), a condição genética causada pela trissomia 21, é

Nature Genetics volume 55, páginas 1034–1047 (2023)Cite este artigo

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A síndrome de Down (SD), a condição genética causada pela trissomia do 21, é caracterizada por comprometimento cognitivo variável, desregulação imunológica, dismorfogênese e aumento da prevalência de diversas condições concomitantes. Os mecanismos pelos quais a trissomia 21 causa estes efeitos permanecem em grande parte desconhecidos. Nós demonstramos que a triplicação do agrupamento de genes do receptor de interferon (IFNR) no cromossomo 21 é necessária para múltiplos fenótipos em um modelo de camundongo com SD. A análise do transcriptoma do sangue total demonstrou que a superexpressão do IFNR está associada à hiperatividade crônica do interferon e à inflamação em pessoas com SD. Para definir a contribuição deste locus para os fenótipos da SD, utilizamos a edição do genoma para corrigir seu número de cópias em um modelo de camundongo com SD, o que normalizou as respostas antivirais, preveniu malformações cardíacas, melhorou atrasos no desenvolvimento, melhorou a cognição e atenuou anomalias craniofaciais. A triplicação do locus Ifnr modula características da SD em camundongos, sugerindo que a trissomia 21 provoca uma interferonopatia potencialmente passível de intervenção terapêutica.

A trissomia do cromossomo 21 humano (trissomia 21) ocorre 1 em aproximadamente 700 nascidos vivos, causando a síndrome de Down (SD)1,2. Pessoas com SD apresentam atrasos variáveis ​​no desenvolvimento, comprometimentos cognitivos e anomalias craniofaciais, bem como taxas mais altas de defeitos cardíacos congênitos (DCC), distúrbios autoimunes e diversas condições neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer, ao mesmo tempo que apresentam taxas mais baixas de malignidades sólidas e hipertensão3,4 ,5. Apesar de muitos esforços de investigação, os mecanismos que impulsionam estas características da SD são em grande parte desconhecidos.

A sinalização do interferon (IFN) é hiperativa no DS6. Após a ligação ao receptor, os ligantes de IFN induzem a via de sinalização Janus quinase / transdutor de sinal e ativador da transcrição (JAK / STAT) e programas transcricionais a jusante que medeiam a restrição da replicação viral, diminuição da proliferação celular, apoptose, reprogramação metabólica e ativação imunológica7. Notavelmente, quatro dos seis genes receptores de IFN (IFNRs) residem no cromossomo humano 21 (HSA21), que são os seguintes: IFNAR1/IFNAR2, IFNGR2 e IL10RB, que reconhecem IFNs do tipo I, II e III, respectivamente6,8. Células com trissomia 21 apresentam hipersensibilidade à estimulação do IFN6,9,10,11, que é resgatada in vitro pela redução do número de cópias do IFNR10. Além disso, foi demonstrado que múltiplas trissomias constitutivas elevam a sinalização de IFN através do acúmulo de DNA de fita dupla citosólico e da ativação da via cíclica de guanosina monofosfato-adenosina monofosfato (GMP-AMP) sintase-estimulador do gene IFN (cGAS-STING) . Notavelmente, mutações que levam à sinalização hiperativa de IFN causam interferonopatias, um grupo de distúrbios monogênicos que compartilham características importantes com a SD13,14. Portanto, elucidar o mecanismo que impulsiona a hiperatividade do IFN na SD e sua contribuição para vários fenótipos poderia identificar terapêutica direcionada para esta população.

Aqui usamos análises de transcriptoma e citocinas em uma grande coorte de indivíduos com SD para definir associações entre a superexpressão de genes HSA21 e marcadores inflamatórios, que revelaram que poucos genes triplicados, incluindo os quatro IFNRs, associam-se à hiperatividade e inflamação do IFN. Em seguida, empregamos a edição do genoma para corrigir a dosagem do locus Ifnr em um modelo de camundongo com DS, o que revelou que o locus Ifnr contribui para múltiplos fenótipos-chave em camundongos, com potenciais implicações terapêuticas para o manejo desta condição.

Usando dados correspondentes de transcriptoma de sangue total e marcadores imunológicos plasmáticos de 304 indivíduos com síndrome de Down (163 homens e 141 mulheres) versus 96 controles euplóides (44 homens e 52 mulheres), concluímos um estudo de correlação entre a superexpressão de genes HSA21 e marcadores imunológicos em a vida útil (Métodos, Dados Estendidos Fig. 1a, b e Tabela Suplementar 1). Como esperado, a análise do transcriptoma detectou a regulação positiva da maioria dos genes codificados em HSA21, com uma alteração média de ~ 1, 5 (Fig. 1a e Tabela Suplementar 2). No entanto, houve uma ampla gama de expressão dos genes triplicados entre indivíduos com e sem SD (por exemplo, IFNAR1 e DYRK1A; Fig. 1b). Esta análise também identificou milhares de genes expressos diferencialmente (DEGs) codificados em outras partes do genoma (por exemplo, MYD88 e COX5A; Fig. 1a, b). A análise de enriquecimento de conjuntos de genes (GSEA) ampliou observações anteriores demonstrando a ativação da resposta transcricional de IFN em DS6. Entre os 10 principais conjuntos de genes substancialmente enriquecidos na trissomia 21, sete correspondem à sinalização de IFN e vias inflamatórias (Fig. 1c e Tabela Suplementar 2). Para definir quais genes HSA21 estavam associados a vias de sinalização desreguladas na SD, correlacionamos sua expressão de mRNA com o restante do transcriptoma via análise de Spearman usando apenas amostras de trissomia 21 e analisamos as matrizes de valores de rho (ρ) classificados por GSEA (Extended Data Fig .1c). Embora a maioria dos genes HSA21 apresentassem correlações negativas com assinaturas genéticas de inflamação, alguns apresentaram correlações positivas significativas e consistentes, incluindo os quatro IFNRs e genes estimulados por IFN (ISGs) codificados em HSA21, como MX1 e MX2 (Extended Data Fig. 1c, d ). Por exemplo, enquanto a expressão de IFNAR1 se correlacionou positivamente com múltiplas vias inflamatórias, a expressão de DYRK1A não (Fig. 1d, e). Vários ISGs não codificados em HSA21 (por exemplo, MYD88, STAT3 e TRIM25) mostraram fortes correlações positivas com IFNRs, mas não com a maioria dos genes HSA21 (Fig. 1c-f e Extended Data Fig. 1c). Em contraste, os genes na assinatura de fosforilação oxidativa elevada em DS (por exemplo, COX5A) foram correlacionados negativamente com a expressão de IFNR, correlacionando-se em vez disso com a expressão de outros genes HSA21, como ATP5PO e SOD1 (Fig. 1c, f e Extended Data Fig .1c–e). Assim, nem todos os genes HSA21 são superexpressos de forma concertada na SD, com diferentes indivíduos superexpressando diferentes padrões de genes HSA21, que por sua vez se associam à desregulação de diferentes vias. Por exemplo, entre os genes HSA21, o IFNAR1 é co-expresso com IFNGR2 mas anticorrelacionado com ATP5PO, enquanto DYRK1A é co-expresso com ZBTB21 mas anticorrelacionado com CSTB (Extended Data Fig. 1e).